Le alterazioni dell'omeostasi dell'acqua possono disturbare le dimensioni e la funzione delle cellule. Sebbene la maggior parte delle cellule possa regolare internamente il volume cellulare in risposta allo stress osmolare, i neuroni sono particolarmente a rischio data una combinazione di funzione cellulare complessa e restrizione dello spazio all'interno del calvario. Pertanto, la regolazione del bilancio idrico è fondamentale per la sopravvivenza. Attraverso "osmocettori" neuronali specializzati che rilevano i cambiamenti nell'osmolalità plasmatica, il rilascio di vasopressina e la sete vengono titolati al fine di raggiungere l'equilibrio idrico. La regolazione fine dell'assorbimento d'acqua avviene lungo il condotto collettore e dipende da modifiche strutturali uniche dell'epitelio tubulare renale che conferiscono un'ampia gamma di permeabilità all'acqua. In questo articolo, esaminiamo i meccanismi che garantiscono l'omeostasi dell'acqua, nonché i fondamenti dei disturbi dell'equilibrio idrico.
Strisciando sulla terraferma alcuni milioni di anni dopo, le forme terrestri dovettero affrontare problemi diametralmente opposti, almeno per quanto riguarda l'acqua. La principale preoccupazione era la conservazione dei fluidi, piuttosto che l'eliminazione dei fluidi. Invece di scartare i loro filtri a pressione ormai non necessari e ridisegnare i loro reni come efficienti organi secretori, i vertebrati terrestri hanno modificato e amplificato i loro sistemi esistenti per salvare la preziosa acqua del filtrato.
—Robert F. Pitts ( 1 )
Così scriveva il grande fisiologo Robert F. Pitts descrivendo l'evoluzione degli organismi dall'oceano alla terraferma ( 1 ). Gli animali marini sopravvivono nell'elevata tonicità dell'acqua di mare (500–1000 mOsm/kg) attraverso una varietà di meccanismi. Lo squalo mantiene un'elevata tonicità nei suoi fluidi corporei ( 2 , 3 ), mentre i delfini assorbono l'acqua dagli alimenti mentre producono un'urina altamente concentrata attraverso complessi reni reniculati multilobati ( 4 ). Per quelli di noi sulla terraferma, tuttavia, la sfida non è solo la conservazione dell'acqua, ma anche l'eliminazione dell'acqua, nel nostro mondo di caffetterie, acqua in bottiglia e filosofie di "idratazione per la salute".
L'acqua è il componente più abbondante del corpo umano, costituendo circa il 50%-60% del peso corporeo. Le membrane cellulari, che definiscono il compartimento intracellulare, e l'endotelio vascolare, che definisce la componente intravascolare, sono entrambi permeabili all'acqua. Poiché lo spazio intracellulare costituisce il compartimento corporeo più grande, contenente circa due terzi del fluido corporeo, i cambiamenti nell'omeostasi dell'acqua colpiscono prevalentemente le cellule; l'eccesso d'acqua porta al gonfiore cellulare e il deficit d'acqua porta al restringimento cellulare. Per ogni litro di cambio d'acqua, circa 666 ml interessano lo spazio cellulare, con solo circa 110 ml che interessano lo spazio vascolare.
Sebbene le cellule abbiano una capacità innata di rispondere ai cambiamenti nel volume cellulare quando cambia l'osmolalità extracellulare, il corpo protegge le cellule principalmente regolando strettamente l'osmolalità extracellulare. La quantità di acqua corporea rimane notevolmente stabile nonostante una vasta gamma di assunzione di acqua e una moltitudine di vie per la perdita di acqua, tra cui il tratto respiratorio e gastrointestinale, la pelle e i reni. In questa recensione, esploriamo i meccanismi che consentono ai nostri corpi di rispondere a un'ampia gamma di influenze esterne, mettendo a punto la quantità esatta di escrezione di acqua urinaria per soddisfare i bisogni immediati del corpo.
Con una pletora di capillari che scendono attraverso lo spazio subaracnoideo nel parenchima, il cervello è notevolmente vascolare. Gli astrociti, cellule neuronali a forma di stella, incapsulano i capillari, formando una "barriera emato-encefalica" e controllando molte importanti funzioni neurologiche. Sebbene in precedenza si pensasse che fosse impermeabile ( 5 , 6 ), la scoperta dei canali dell'acquaporina (AQP) all'interno dell'astrocita ha chiarito la permeabilità all'acqua di questa barriera ( 7 ) ( Figura 1 ). L'AQP4 si localizza negli aspetti perivascolari e sottopiali degli astrociti e controlla sia l'efflusso che l'afflusso di acqua, oltre a regolare l'omeostasi del potassio, l'eccitabilità neuronale, l'infiammazione e la segnalazione neuronale ( 8). Controllando il movimento dell'acqua dal parenchima cerebrale nella circolazione sistemica, l'AQP4 regola il contenuto e il volume dell'acqua del cervello ( 9 ). Controllando l'afflusso di acqua, AQP4 svolge un ruolo nella cascata di segnalazione che si verifica nel contesto dell'edema cerebrale indotto da ipo-osmolare ( 10 ).
La barriera ematoencefalica . I capillari penetranti scendono attraverso lo spazio subaracnoideo nel parenchima e sono racchiusi dagli astrociti, che oltre a controllare importanti funzioni neurologiche, formano la barriera ematoencefalica. I canali dell'acqua AQP4 lungo le membrane perivascolari e sottopiali dell'estremità del piede conferiscono permeabilità all'acqua alla barriera ematoencefalica. AQP, acquaporina; CSF, liquido cerebrospinale.
Le cellule regolano il loro volume interno in risposta allo stress osmotico mediante l'attivazione di proteine e canali portatori di membrana . In questa figura, una cellula normale è sfidata da un ambiente iperosmolare (a sinistra) o ipo-osmolare (a destra). Nell'ambiente dello stress iperosmolare, per cui la cellula si restringe con l'uscita dell'acqua, i neuroni rispondono quindi accumulando rapidamente ioni Na + , K + e Cl - , seguiti dalla produzione di soluti organici intracellulari. L'aumento del contenuto di soluto intracellulare attira quindi acqua per normalizzare le concentrazioni attraverso la membrana cellulare, ripristinando così le dimensioni delle cellule. Nel contesto del rigonfiamento ipo-osmolare, l'attivazione dei canali K + e Cl − , così come il K+ -Cl − cotrasportatore, portano al soluto e alla conseguente perdita di acqua, ripristinando così il volume cellulare.
Nonostante questi importanti meccanismi di protezione cellulare, le alterazioni dell'osmolalità plasmatica possono avere conseguenze disastrose. Si ritiene che i classici sintomi neurologici dell'ipoosmolalità, inclusi mal di testa, nausea, vomito e, se sufficientemente gravi, convulsioni, si manifestino a un sodio sierico di 125 mEq/L, sebbene con un'ampia gamma di sensibilità che sono fortemente influenzate da il tasso di osmolalità cambia. Cambiamenti più lievi dell'osmolalità plasmatica sono anche associati a sintomi neurologici, tra cui instabilità dell'andatura, compromissione della memoria e declino cognitivo. Alcuni gruppi hanno una maggiore sensibilità ai cambiamenti nell'osmolalità plasmatica. I bambini sono considerati a maggior rischio di encefalopatia ipo-osmolare, probabilmente a causa del volume cerebrale rispetto a quello intracranico relativamente più grande rispetto agli adulti ( 13). Al contrario, poiché il cervello inizia ad atrofizzarsi nella sesta decade, gli anziani possono essere a minor rischio di gravi complicanze da iponatriemia acuta. Oltre all'età, anche il sesso è considerato un importante determinante della sensibilità neurologica. La stragrande maggioranza dei casi segnalati di iponatriemia postoperatoria con esito fatale si è verificata nelle donne ( 14 ), comprese le donne in postpartum e in postmenopausa ( 15 ).
A differenza del gonfiore cerebrale associato all'ipoosmolalità, il cervello si restringe in condizioni ipertoniche. Il riflesso protettivo della sete intensa può scomparire con il peggioramento dell'ipertono, sostituito da sonnolenza, confusione e debolezza muscolare ( 16 ). Se abbastanza grave, il cervello che si restringe si staccherà dal calvario, lacerando il ricco plesso capillare e causando emorragia subaracnoidea, sanguinamento cerebrale e morte. Il più alto sodio sierico riportato nella letteratura per adulti rimane 255 mEq/L, una conseguenza del consumo di acqua salata come parte di un rituale di esorcismo fatale ( 17 ). Presumibilmente a causa dell'uso del sale da cucina come antiemetico comune, è ben segnalata l'ingestione di sale fatale, accidentale o volontaria ( 18 ), così come la somministrazione accidentale di iatrogeni (19). L'annegamento dell'acqua di mare è stato anche associato a una profonda ipernatriemia ( 20 ). In sintesi, nonostante i meccanismi cellulari interni di protezione del volume cellulare, le cellule restano a rischio con alterazioni del bilancio idrico; di conseguenza, prevenire cambiamenti significativi nell'osmolalità plasmatica è fondamentale per la sopravvivenza.
La capacità di percepire internamente l'osmolalità plasmatica è fondamentale per il processo di omeostasi dell'acqua. Sono stati fatti molti progressi nella spiegazione dei meccanismi dell '"osmocettore", come recensito da Sharif-Naeini et al. ( 21 ). Neuroni specializzati situati in diverse aree cerebrali, tra cui l'organo vasculosum laminae terminalis (OVLT) ( 22 , 23 ) e i nuclei sovraottico ( 24 , 25 ) e paraventricolare dell'ipotalamo, sono in grado di percepire cambiamenti nell'osmolalità plasmatica, rispondendo con neuroni complessi comandi. Le registrazioni elettrofisiologiche dei nuclei sovraottici dell'ipotalamo nei ratti mostrano un tasso crescente di depolarizzazione cellulare in risposta alla privazione dell'acqua ( 26) e un tasso decrescente con la somministrazione di acqua ( 27 ). Studi più recenti hanno dimostrato che l'iperosmolalità provoca la depolarizzazione della membrana dell'osmocettore attraverso l'attivazione di canali cationici permeabili al calcio non selettivi. Rimane alquanto irrisolto se lo stimolo esatto sia il cambiamento di specifici soluti intracellulari associati alla disidratazione cellulare o un effetto meccanico legato al restringimento della membrana cellulare. L'identificazione della famiglia di canali cationici potenziali del recettore transitorio vanilloide (TRPV) come potenziale recettore di "stiramento meccanico" ( 28 ) ha aggiunto supporto al concetto di osmosensing come processo meccanico ( Figura 3 ) e i polimorfismi sono stati collegati all'iponatriemia ( 29). Il restringimento dei neuroni OVLT, sia per disidratazione che per pressione di aspirazione negativa, stimola l'attivazione cellulare tramite TRPV1 ( 30 ). L'importanza del volume cellulare nell'attivazione neuronale spiegherebbe perché gli osmoli inefficaci che attraversano la membrana cellulare, come l'urea e il glucosio (in presenza di insulina), non attivano l'osmocettore. L'osmocettore, probabilmente a causa del suo ruolo nell'orchestrare le vie di ritenzione idrica, ha una risposta smussata alla diminuzione del volume regolatorio, per cui viene mantenuto il proprio restringimento dovuto all'iperosmolalità, consentendo una stimolazione prolungata della sete e il rilascio di vasopressina fino a quando l'osmolalità plasmatica può essere corretta ( 30). Nelle sezioni seguenti, discutiamo di come l'osmocettore regola la sete e il rilascio di vasopressina (sinonimo noto come ormone antidiuretico).
Le funzioni osmocettrici dei nuclei OVLT e SON controllano rispettivamente la sete e il rilascio di vasopressina . In risposta al restringimento cellulare indotto dall'iperosmolare, vengono attivati canali cationici TRPV di allungamento meccanico specializzati, che consentono l'afflusso di cariche positive e la conseguente depolarizzazione cellulare, provocando potenziali d'azione che stimolano la sete e il rilascio di vasopressina. Al contrario, il rigonfiamento delle cellule ipo-osmolari disattiva questi canali, portando all'iperpolarizzazione cellulare, all'estinzione della sete e al rilascio di vasopressina. Sebbene l'esatto ruolo del canale TRPV rimanga sotto indagine, la sua presenza è fondamentale in questo meccanismo. OVLT, organum vasculosum laminae terminalis; FIGLIO, nuclei sovraottici; TRPV, potenziale recettore transitorio vanilloide.
La sensazione di sete è la componente esperienziale della complessa spinta fisiologica al bere. Studi di neuroimaging hanno localizzato l'origine anatomica della sete, con attività stimolante l'iperosmolalità nella parete anteriore del terzo ventricolo, nel cingolato anteriore, nel giro paraippocampale, nell'insula e nel cervelletto ( 31 ). Queste regioni del cervello sono anche associate a funzioni complesse, tra cui il comportamento emotivo e il pensiero, forse spiegando perché la percezione della sete, oltre alla sua base fisiologica, è così connessa ai costumi sociali e comportamentali.
L'ipertono è uno stimolo riproducibile della sete. La soglia osmolare per la sete è stata tradizionalmente considerata circa 5 mOsm/kg al di sopra della soglia per il rilascio di vasopressina, sebbene alcuni suggeriscano set point simili ( 32 ). Una soglia della sete più elevata consente la titolazione con vasopressina dell'escrezione di acqua urinaria senza la necessità di bere costantemente. Rispondendo all'aumento dell'osmolalità, gli osmocettori OVLT trasmettono gli stimoli all'insula e alle cortecce cingolate attraverso diversi nuclei talamici situati medialmente, stimolando la sete ( 33). Dopo aver bevuto, la sensazione di sete si placa quasi immediatamente, suggerendo che un effetto saziante diretto dell'acqua sulla lingua e sulla membrana buccale, nonché la consapevolezza cognitiva dell'assunzione di liquidi potrebbero spiegare la risoluzione della sete. Inoltre, il recente riconoscimento di osmocettori periferici situati all'interno del tratto gastrointestinale e del sistema venoso portale suggerisce un meccanismo locale che rileva direttamente l'assorbimento dell'acqua gastrica ( 34 ). I neuroni TRPV-positivi all'interno dei gangli toracici che innervano il fegato rilevano cambiamenti nell'osmolalità locale e possono stimolare un'ampia gamma di risposte fisiologiche, inclusa la modulazione della PA ( 35 ), il metabolismo ( 36 )), e l'omeostasi dell'acqua. Non è noto se questi osmocettori periferici possano contribuire ai disturbi dell'osmolalità osservati frequentemente nei pazienti con cirrosi.
Oltre agli stimoli osmotici, ci sono importanti stimoli non osmotici della sete. L'emodinamica dell'emorragia è potentemente dipsogenica. La sete sul campo di battaglia è leggendaria, con soldati dissanguati che chiedono acqua. Nei modelli animali, l'emorragia stimola il consumo di acqua intensa ( 37 ), che si estingue più facilmente bevendo acqua salata rispetto all'acqua normale ( 38 , 39 ). L'angiotensina II, quando iniettata in aree sensibili del cervello ( 40 , 41 ) o quando iniettata per via sistemica, è un potente stimolo per l'assunzione di acqua, così come l'attivazione dell'asse renina-angiotensina ( 42), fornendo una spiegazione meccanicistica per l'associazione della sete con anomalie del volume dei liquidi corporei. La sete è un disturbo comune per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ( 43 , 44 ), affligge frequentemente i pazienti in dialisi e probabilmente contribuisce alla prevalenza dell'iponatriemia in queste popolazioni. Il blocco farmacologico dell'asse renina-angiotensina, sebbene teoricamente attraente, non sembra ridurre la sete ( 45). Oltre ai disturbi del volume dei liquidi, la sete si riscontra frequentemente anche nei pazienti con disturbi psichiatrici, segnalati fino al 25% dei pazienti ospedalizzati affetti da schizofrenia. Sebbene ciò possa essere in parte dovuto al comportamento compulsivo o agli effetti collaterali anticolinergici dei farmaci psicotropi, gli studi hanno suggerito un'alterazione della sensazione di sete nei pazienti con malattia mentale, con una soglia osmolare più bassa ( 46 ).La vasopressina è un potente peptide endogeno che influenza un'ampia gamma di funzioni biologiche, tra cui la regolazione del bilancio idrico, la pressione arteriosa, la funzione piastrinica e la termoregolazione ( 47 – 49 ). Viene sintetizzato come proormone nei corpi cellulari magnocellulari dei nuclei paraventricolari e sovraottici dell'ipotalamo posteriore e, legandosi alla proteina carrier neuroipofisina, viene trasportato lungo il tratto ipofisario sovraottico fino ai terminali assonali dei neuroni magnocellulari nell'ipofisi posteriore . La sintesi e la conservazione richiedono circa 2 ore, con una t 1/2 di 20-30 minuti, metabolizzate dalle vasopressinasi nel fegato e nei reni. La vasopressina agisce su V 1 , V 2 , V 3, e recettori di tipo ossitocina. I recettori V 1 si trovano sul sistema vascolare, sul miometrio e sulle piastrine. I recettori V 3 si trovano principalmente nell'ipofisi. I recettori V 2 si trovano lungo il tubulo distale e il dotto collettore.
Lo stimolo più sensibile per il rilascio di vasopressina è l'aumento dell'osmolalità plasmatica. Mentre le normali concentrazioni di vasopressina sono 0,5–5 pg/ml in individui idratati a digiuno ( 50 ), lievi aumenti dell'osmolalità plasmatica, spesso nell'intervallo <2% dell'acqua corporea, stimolano l'osmocettore a rilasciare vasopressina e le concentrazioni sieriche aumentano rapidamente 3 volte. La presenza di vasopressina immagazzinata nell'ipofisi garantisce un rapido ed efficace meccanismo di regolazione dell'acqua. Quando l'acqua viene trattenuta e l'osmolalità plasmatica torna alla normalità, gli stimoli per il rilascio di vasopressina si estingue.
Inoltre, ci sono stimoli non osmotici, tra cui NE, dopamina, dolore, ipossia e acidosi ( 51 ) e, soprattutto, emodinamica circolatoria. Il collasso cardiovascolare è associato a un profondo rilascio di vasopressina, con concentrazioni 100 volte maggiori del normale ( 52 ), presumibilmente perché sono necessarie maggiori concentrazioni di vasopressina per aumentare la pressione sistolica piuttosto che per regolare l'antidiuresi. Tali concentrazioni elevate esauriscono rapidamente le riserve ipofisarie di vasopressina e, data la natura dispendiosa in termini di tempo della produzione di vasopressina, si ritiene che la deplezione di vasopressina contribuisca alla fisiologia dello shock. 53 ).). Sottili variazioni del volume dei fluidi corporei modificano la reattività del rilascio di vasopressina all'osmolalità. I primi esperimenti fisiologici su cani che utilizzavano emorragie o trasfusioni hanno dimostrato che il volume ematico circolatorio modificava l'associazione tra osmolalità plasmatica e vasopressina ( 54 ). Per ogni data osmolalità plasmatica, l'emorragia era associata a una maggiore concentrazione di vasopressina, mentre la trasfusione era associata a una minore concentrazione di vasopressina. In questi esperimenti, emorragia e trasfusione sono state associate a un cambiamento della pressione atriale sinistra, ma non alla pressione arteriosa.
Sebbene una miriade di termini, come volume intravascolare , volume arterioso effettivo o volume circolatorio, sono stati usati per descrivere la componente del fluido corporeo che perfonde efficacemente gli organi critici, questi termini implicano che il compartimento vascolare è facilmente misurabile, un'impresa difficile in laboratorio e impossibile al letto del paziente. Inoltre, poiché l'endotelio vascolare è liberamente permeabile all'acqua e al sodio, i compartimenti intravascolare e interstiziale comunicano liberamente e dinamicamente, limitando ulteriormente l'idea di uno spazio intravascolare separato e quantificabile. Invece, poiché i recettori di pressione situati nel cuore e nelle arterie carotidi e i recettori di flusso nell'apparato iuxtaglomerulare sono i sensori per il volume dei fluidi corporei, preferiamo il termine semplice volume rilevato ( 55). I barocettori arteriosi, attraverso i nervi cranici IX e X, comunicano con l'ipotalamo e possono modificare il rilascio di vasopressina. La deplezione di volume rilevata, nel contesto di una vera deplezione di volume ( p. es ., diarrea o vomito) o di sovraccarico di volume ( p. es ., insufficienza cardiaca e cirrosi), amplificano entrambi la sensibilità alla vasopressina in modo che per ogni data osmolalità plasmatica, l'osmolalità urinaria sia maggiore.
In sintesi, l'osmocettore è stimolato da stimoli sia osmotici che non osmotici per avviare la sete e rilasciare vasopressina al fine di mantenere l'equilibrio idrico.
In precedenza abbiamo descritto come il corpo percepisce e risponde ai cambiamenti nell'osmolalità plasmatica. Quindi passiamo alle fasi finali dell'omeostasi osmotica: ritenzione o escrezione idrica renale. Avere un interstizio midollare altamente concentrato è essenziale per la conservazione dell'acqua, fornendo la forza osmotica per l'uscita dell'acqua dal fluido tubulare renale filtrato. Il midollo, raggiungendo fino a quattro volte la concentrazione del liquido interstiziale circostante, è come un'oasi di concentrazione o una sacca di liquido ipertonico all'interno di un organo profondamente vascolare non protetto da un epitelio di barriera. La generazione e il mantenimento del gradiente interstiziale midollare è uno degli insegnamenti fondamentali della fisiologia renale ( Figura 4 ).
L'interstizio midollare ha una concentrazione >4 volte quella del fluido circostante e deve essere sia generato che mantenuto . Il moltiplicatore controcorrente, composto da un'ansa tubulare a forcina con un arto discendente permeabile all'acqua giustapposti ad un arto ascendente impermeabile con una pompa Na-K-2Cl altamente attiva, genera il gradiente di concentrazione. Un anello separato a forcina all'interno del sistema capillare tubolare consente lo smistamento dell'acqua dall'arto discendente all'arto ascendente prevenendo la diluizione del gradiente midollare. Questo processo, scambio in controcorrente, mantiene la concentrazione midollare.
La generazione della concentrazione midollare dipende da tre importanti modifiche strutturali del tubulo renale. In primo luogo, un anello a forcina nel tubulo renale consente lo scambio di soluto e acqua tra l'arto sottile discendente e l'arto spesso ascendente. In secondo luogo, la combinazione della Na/K-ATPasi altamente dipendente dall'energia e del cotrasportatore NaK2Cl, insieme all'impermeabilità all'acqua apicale dell'arto ascendente spesso, guida il soluto senza che l'acqua fuoriesca dal midollo. Terzo, poiché l'arto discendente è permeabile all'acqua, il sodio in uscita dall'arto ascendente spesso crea un gradiente di concentrazione che attira l'acqua dall'arto discendente, e mentre quel fluido tubolare si sposta quindi nell'arto ascendente, il cotrasportatore NaK2Cl si presenta con una concentrazione sempre maggiore fluido tubulare, generando ulteriormente una maggiore concentrazione interstiziale.la moltiplicazione in controcorrente , è responsabile della generazione di circa la metà (600 mOsm/kg) del gradiente di concentrazione midollare massima (1200 mOsm/kg), mentre il resto è generato dal riciclo dell'urea ( 56 ).
Dato che i reni ricevono circa il 25% della gittata cardiaca, con la possibilità di lavare rapidamente via qualsiasi area di iperosmolarità, è fondamentale mantenere la concentrazione midollare. Esistono due meccanismi principali per prevenire il washout midollare. In primo luogo, la maggior parte del flusso sanguigno renale è diretta ai glomeruli superficiali limitati alla corteccia esterna, con <2% che perfonde i glomeruli midollari profondi ( 57 , 58 ). In secondo luogo, per i vasa rectae che scendono nel midollo, un anello a forcina impedisce la diluizione midollare, un processo noto come scambio in controcorrente. In un modo simile alla struttura vascolare del piede palmato di un pinguino che consente la conservazione del calore nonostante si cammini sul ghiaccio, per cui il calore del sangue discendente fa la spola all'arto ascendente e bypassa l'ansa distale più fredda, l'ansa a forcina del vasa recta impedisce all'acqua di raggiungere il aspetti distali del circuito, prevenendo il washout midollare ( 59 ). In sostanza, questi meccanismi deviano l'acqua dal midollo profondo altamente concentrato, proteggendolo come una sacca di fluido altamente concentrato. Questa combinazione di costruzione e mantenimento di un midollo concentrato fornisce la forza per l'uscita dell'acqua tubolare e consente la regolazione fine del bilancio idrico, discussa in seguito.
La capacità del nefrone di espellere un'urina più concentrata del plasma (riassorbimento dell'acqua) o più diluita del plasma (escrezione dell'acqua) dipende dalla presenza di segmenti di nefrone estremamente permeabili all'acqua, nonché di segmenti che sono quasi impermeabile. Per espellere l'urina diluita, il dotto collettore deve essere in grado di mantenere un gradiente di concentrazione di quasi 30 volte tra il filtrato urinario diluito e l'interstizio midollare altamente concentrato circostante. Al contrario, per conservare l'acqua, il condotto di raccolta deve alterare la sua permeabilità all'acqua, consentendo l'uscita dell'acqua filtrata nell'interstizio più concentrato.
Le proteine a giunzione stretta, comprese le proteine dell'impalcatura citoplasmatica, le proteine transmembrana e le proteine di segnalazione, agiscono come una cerniera biologica, controllando il movimento dell'acqua e dei soluti nel passaggio intercellulare ( 60 ). La proteina Zona occludens-1 funziona come una proteina di scaffold, ancorandosi ad altre proteine transmembrana e al citoscheletro di actina, aiutando a sigillare lo spazio intercellulare. L'espressione della proteina-1 della zona occludente può rispondere direttamente ai cambiamenti nella tonicità midollare ( 61 ), suggerendo un livello locale di regolazione della permeabilità. Le claudine sono proteine integrali fondamentali della membrana che funzionano come pori cationici ad alta conduttanza, regolando il movimento transcellulare di sodio, magnesio e calcio ( 62 ).). Oltre al loro ruolo nell'impermeabilità del tubulo renale, le giunzioni strette controllano la permeabilità gastrointestinale ( 63 ) e sono state associate a un'ampia gamma di malattie diarroiche, compreso il morbo di Crohn ( 64 , 65 ). L'espressione delle proteine della giunzione stretta aumenta lungo la lunghezza del tubulo, in particolare lungo l'arto ascendente spesso e il dotto collettore ( 66 , 67 ).
Il dotto collettore, oltre a controllare la via paracellulare, deve impedire il movimento transcellulare dell'acqua. Un lavoro recente ha fornito una spiegazione meccanicistica di come le cellule epiteliali di barriera raggiungano questa impermeabilità transcellulare ( 68-70 ) . Sebbene una volta si pensasse che fosse semplicemente dovuto alla profondità della barriera cellulare, importanti modifiche all'interno della membrana cellulare apicale sono probabilmente responsabili dell'impermeabilità della barriera ( 71 , 72). Gli epiteli di barriera segregano alti livelli di glicosfingolipide, che intrappola il colesterolo, così come trigliceridi lunghi e relativamente saturi carichi di acidi grassi, nei loro lembi esterni. Questa composizione porta a un imballaggio stretto dei trigliceridi, in modo che quasi tutta la superficie sia composta da gruppi di testa di fosfato, che impediscono il flusso dell'acqua. L'acqua che trova la superficie e penetra ha difficoltà a diffondersi attraverso lo spazio tra le catene a causa del ristretto imballaggio causato dal colesterolo ( 73 , 74 ).
Infine, il movimento dell'acqua attraverso il tubulo renale dipende anche dalla presenza di canali AQP, come recensito da Agre ( 75 ). AQP1 è costitutivamente presente nelle membrane apicale e basolaterale del tubulo prossimale e dell'arto discendente, fornendo una via per il movimento transcellulare, ma è assente nello spesso arto ascendente. L'AQP2, che è espresso lungo la membrana apicale delle cellule principali del dotto collettore, è regolato dalla vasopressina. Dopo essersi legata al suo recettore nella membrana basolaterale, la vasopressina avvia una complessa cascata di segnali che alla fine determinano il movimento dei canali AQP2 verso la membrana apicale, rendendo la cellula permeabile all'acqua. I dettagli biologici di questo complesso meccanismo sono stati ampiamente chiariti. Come si vede nella figura 5, il legame della vasopressina al recettore della vasopressina V 2 sulla membrana basolaterale attiva l'adenilato ciclasi, aumentando i livelli intracellulari di cAMP, attivando la proteina chinasi A e portando alla traslocazione delle vescicole portatrici di AQP2 alla membrana apicale. Dopo la sospensione della vasopressina, l'AQP2 viene interiorizzato nelle vescicole di accumulo intracellulare. Oltre alla regolazione a breve termine del traffico di AQP2, la vasopressina influenza anche l'espressione a lungo termine di AQP2 nei dotti collettori, aumentandone l'abbondanza. Si ritiene inoltre che l'espressione di AQP2 sia controllata da meccanismi indipendenti dalla vasopressina, inclusi altri fattori di trascrizione ( 76 ), ossitocina ( 77 ) e forse il nuovo ormone secretina ( 78 ).
La vasopressina regola l'espressione di AQP2 . In presenza di vasopressina, l'aumento della produzione di cAMP attiva la PKA, che a sua volta fosforila le vescicole contenenti AQP immagazzinate e le indirizza alla membrana apicale, aumentando la sua permeabilità all'acqua e facilitando il recupero dell'acqua dal lume. In assenza di vasopressina, l'AQP2 viene endocitato e degradato internamente, conferendo impermeabilità all'acqua alla membrana apicale, massimizzando così l'escrezione di acqua. AQP3 e AQP4, costitutivamente espressi sulla membrana basolaterale, consentono l'uscita dell'acqua dalla cellula. PKA, proteina chinasi A; V 2 R, recettore della vasopressina 2.
Come si vede nella Figura 6 , la distribuzione delle giunzioni strette e dei canali AQP, insieme alle qualità uniche di "barriera" dell'epitelio tubulare renale, determinano la permeabilità all'acqua del tubulo renale. Il condotto collettore è unico nella sua capacità di alterare rapidamente la sua permeabilità all'acqua sotto la tutela della vasopressina, consentendo la regolazione fine dell'escrezione dell'acqua e salvaguardando l'omeostasi dell'acqua.
La permeabilità all'acqua lungo il tubulo è determinata dalla presenza o assenza di giunzioni strette intracellulari e canali d'acqua AQP . L'AQP1, lungo il tubulo prossimale e l'arto discendente sottile, è costitutivamente espresso, mentre l'AQP2, nel dotto collettore, è sotto il controllo della vasopressina. La presenza di AQP1 e l'assenza di giunzioni strette rendono permeabile il tubulo prossimale, favorendo la bonifica del soluto filtrato e dell'acqua ( 91 ). Nel sottile arto discendente, la presenza di AQP1 e giunzioni strette (claudin 2) lo rendono permeabile all'acqua ma assolutamente impermeabile ( 92). Al contrario, l'impermeabilità dell'arto ascendente spesso deriva da giunzioni strette estese e canali AQP assenti. Il dotto collettore è unico nella sua reattività omeostatica. In tempi di conservazione dell'acqua, la vasopressina (AVP) si lega ai recettori della vasopressina 2 (V 2 R), inducendo l'espressione del canale AQP2 e la conseguente ritenzione idrica, e in tempi di eccesso di acqua, l'AQP2 si ritira dalla membrana apicale per assenza di vasopressina.
Nella pratica clinica si riscontra frequentemente il diabete insipido, un fallimento della conservazione dell'acqua con conseguente iperosmolarità e polidipsia compensatoria. Il diabete insipido centrale può derivare da lesioni traumatiche, chirurgiche o ischemiche in qualsiasi sito di produzione di vasopressina, ma il più delle volte è idiopatico, probabilmente a causa della distruzione autoimmune della vasopressina ( 79 ). Le forme ereditarie, denominate diabete insipido neuroipofisario familiare , sono causate da mutazioni nel gene della vasopressina, con conseguente ripiegamento errato delle proteine e degenerazione dei neuroni magnocellulari produttori di vasopressina. Le anomalie genetiche sono anche associate al diabete insipido nefrogeno ( 80), con mutazioni nel gene del recettore della vasopressina 2 come causa più comune. I ripiegamenti proteici intrappolano il gene del recettore della vasopressina 2 all'interno del reticolo endoplasmatico della cellula, impedendole di agganciarsi alla vasopressina circolante ( 81 ). Queste mutazioni sono ereditate in un pattern legato all'X; quindi, gli individui maschi tendevano ad avere difetti di concentrazione più pronunciati, mentre gli individui femmine sono generalmente asintomatici. Le mutazioni nel gene AQP2, che possono essere ereditate in modo recessivo o dominante, sono associate a difetti nel passaggio del canale d'acqua alla membrana apicale. Oltre a queste cause genetiche, l'uso di litio provoca spesso il diabete insipido, che si verifica in circa il 40% dei consumatori cronici di litio ( 82). È associato alla downregulation dell'AQP2 e al rimodellamento cellulare del dotto collettore. Si ritiene che la via della tossicità del litio sia dovuta all'assorbimento cellulare attraverso il canale epiteliale del Na ( 83 ), e sebbene i dati sperimentali suggeriscano che la somministrazione di amiloride possa prevenire la nefrotossicità del litio ( 84 ), mancano dati clinici.
L'iponatriemia è il disturbo elettrolitico più comune ( 85 ) e risulta dall'assunzione di acqua, per via orale o endovenosa, in eccesso rispetto all'escrezione. Per gli individui normali, un carico d'acqua estingue la stimolazione dell'osmocettore della sete e il rilascio di vasopressina, consentendo la diluizione dell'urina fino a <50 mOsm/kg e una rapida escrezione di acqua. Dato che il carico medio di soluto delle diete medie è di circa 800 mOsm, principalmente sotto forma di proteine e sodio, la maggior parte degli individui può espellere fino a 16 litri di acqua e quindi può bere quantità simili prima di diventare iponatremica. I classici disturbi del “tè e pane tostato” o della “potomania della birra” si verificano nel contesto di diete a basso contenuto di soluti ( es.carboidrati che vengono rapidamente convertiti in acqua senza fornire soluto) combinati con un'elevata assunzione di acqua, consentendo così lo sviluppo dell'iponatriemia a quantità di assunzione di acqua molto più modeste. Per la vera polidipsia psicogena, definita dalla capacità di sopraffare la capacità del rene di espellere acqua attraverso l'urina diluita, i pazienti devono bere enormi quantità di liquidi. L'iponatriemia con osmolalità urinaria >100 mOsm/kg indica la presenza e l'azione della vasopressina. Poiché l'osmolalità sierica è il driver normale per il rilascio di vasopressina, la sua presenza a bassa osmolalità sierica suggerisce meccanismi di rilascio di vasopressina indipendenti dalla concentrazione. Come notato sopra, la deplezione di volume rilevata può stimolare il rilascio di vasopressina. Ciò può verificarsi in caso di deplezione di volume ( ad es . diarrea o vomito) o di sovraccarico di volume ( ad es, cirrosi o insufficienza cardiaca congestizia). Al contrario, la sindrome da secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH) si manifesta come un'incapacità di espellere l'acqua a causa dell'attività insopprimibile della vasopressina. La diagnosi di SIADH richiede l'assenza di deplezione di volume rilevata e un'urina inadeguatamente concentrata nel contesto dell'ipo-osmolalità e si verifica in un'ampia gamma di contesti, tra cui malattie neurologiche e polmonari, farmaci, dolore e nausea ( 86 ). Sono state descritte recenti mutazioni del guadagno di funzioni nel gene della vasopressina, che causano un quadro clinico "simile a SIADH" con livelli di vasopressina non rilevabili, definita sindrome nefrogenica da antidiuresi inappropriata ( 87 ).
Numerosi studi hanno collegato l'iponatriemia a un aumento della mortalità, con un rischio aumentato che varia da 2 volte ( 88 ) fino a 60 volte ( 89 ). Data l'ampia gamma di patologie sottostanti potenzialmente associate all'iponatriemia e la difficoltà di controllare adeguatamente il confondimento residuo, questi studi osservazionali dovrebbero essere interpretati con una certa cautela. Sebbene la maggior parte degli studi abbia mostrato un effetto inverso lineare della diminuzione del sodio con la mortalità, studi recenti hanno suggerito un fenomeno parabolico, per cui l'aumento della mortalità associata al sodio sierico nell'intervallo medio di 120 mEq/l si dissipa a concentrazioni <120 mEq/l ( 90). Dati i rischi associati alla correzione dell'iponatriemia, tra cui la mielinosi pontina centrale e il sovraccarico di volume, sono necessari studi prospettici per chiarire ulteriormente la relazione dell'iponatriemia con gli esiti.
In sintesi, l'omeostasi dell'acqua dipende da un osmocettore funzionale e sensibile, vasopressina intatta e meccanismi della sete e un tubulo renale in grado di rispondere ai comandi strettamente orchestrati che determinano la ritenzione idrica o l'escrezione.
JD è supportato da una sovvenzione extramurale Norman S. Coplon di Satellite Healthcare.
Pubblicato online prima della stampa. Data di pubblicazione disponibile su www.cjasn.org .
