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Nuove direzioni nell'angiogenesi terapeutica e nell'arteriogenesi nella malattia arteriosa periferica

Nuove direzioni nell'angiogenesi terapeutica e nell'arteriogenesi nella malattia arteriosa periferica

Allegato Brian H 1, John P Cooke 2

Affiliazioni

  • 1Centro di Biologia Vascolare, Dipartimento di Medicina, Medical College of Georgia, Università di Augusta (BHA).
  • 2Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Houston Methodist Research Institute, TX (JPC).

Astratto

La prevalenza della malattia arteriosa periferica (PAD) negli Stati Uniti supera i 10 milioni di persone e la PAD è una causa significativa di morbilità e mortalità in tutto il mondo. 

La PAD è tipicamente causata da ostruzioni aterosclerotiche nelle grandi arterie delle gambe. Le conseguenze cliniche più comuni della PAD includono dolore durante la deambulazione (claudicatio), ridotta capacità funzionale, dolore a riposo e perdita dell'integrità dei tessuti degli arti distali che possono portare all'amputazione degli arti inferiori. 

I pazienti con PAD hanno anche tassi di infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare superiori al previsto. Nonostante i progressi nelle procedure chirurgiche ed endovascolari, le procedure di rivascolarizzazione possono essere non ottimali nell'alleviare i sintomi e alcuni pazienti con PAD non possono essere trattati a causa di condizioni di comorbidità. 

In alcuni casi, alleviare la malattia ostruttiva nelle grandi arterie del condotto non assicura il completo salvataggio dell'arto a causa della grave malattia microvascolare. Nonostante diversi decenni di sforzi sperimentali, le terapie mediche per migliorare la perfusione all'arto distale hanno benefici limitati. 

Mentre studi recenti sull'anticoagulante (p. es., rivaroxaban) e sull'abbassamento lipidico intensivo (come gli inibitori della PCSK9 [proprotein convertasi subtilisina/kexina di tipo 9]) hanno ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori e degli arti nelle popolazioni di PAD, l'ischemia cronica dell'arto rimane ampiamente resistente ai farmaci terapia. 

Gli approcci sperimentali per migliorare i risultati degli arti hanno incluso la somministrazione di citochine angiogeniche (come proteina ricombinante o come terapia genica) e la terapia cellulare. Sebbene i primi studi sull'angiogenesi e sulla terapia cellulare fossero promettenti, questi studi mancavano di gruppi di controllo sufficienti e studi clinici randomizzati più ampi non hanno ancora ottenuto benefici significativi. 

Questa recensione si concentrerà su ciò che è stato appreso per far progredire la rivascolarizzazione medica per la PAD e come tali informazioni potrebbero portare a nuovi approcci per l'angiogenesi terapeutica e l'arteriogenesi per la PAD.

Figure 1.. Processes to restore perfusion in peripheral arterial disease (PAD). In angiogenesis, new microvasculature is derived from the sprouting of preexisting capillaries under the influence of VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), and other angiogenic cytokines. Arteriogenesis is the positive remodeling of preexisting collaterals when blood flow is redirected through these channels. The positive remodeling of these channels is due, in part, to the mobilization of monocytes by G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) and vascular expression of monocyte chemotactic protein, the ligand for the monocyte CCR2 (C-C chemokine receptor type 2). Circulating angiogenic cells (CACs) are also mobilized by G-CSF to participate in adult vasculogenesis. These cells express CXCR-4 (C-X-C chemokine receptor type 4), the receptor for SDF-1 (stromal-derived factor 1) that is expressed by the ischemic tissue. Most CACs are of hematopoietic origin and contribute to restoration of perfusion by secreting angiogenic cytokines. Rare CACs are of endothelial lineage and can incorporate into the newly forming vessels. Transdifferentiation of fibroblasts to endothelial cells may also contribute to angiogenesis. In the setting of inflammatory signaling, increased DNA accessibility permits fluidity of cell fate, and environmental influences such as hypoxia activate transcription factors determining endothelial lineage.




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Figure 2.. Damage-associated molecular patterns (DAMPs) generated by hypoxic injury stimulate PRRs (pattern recognition receptors) which activate signaling pathways that alter transcription or posttranslational modifications of epigenetic enzymes to promote DNA accessibility. In addition, a glycolytic shift supplies metabolites to the nucleus for histone modifications that further facilitate an open chromatin configuration. Together with environmental influences that favor an endothelial phenotype (eg, VEGF [vascular endothelial growth factor]), fibroblasts undergo a transdifferentiation to angiogenic cells that generate vascular growth factors and incorporate into the microvasculature.


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CONCLUSIONI

Queste sono solo alcune delle difficili domande che gli investigatori e i regolatori devono affrontare nel campo della rigenerazione vascolare. Tuttavia, riteniamo che le risposte a queste domande siano a portata di mano. Negli ultimi anni, ci sono stati progressi significativi nella nostra comprensione della regolazione genetica, epigenetica, proteomica e cellulare dell'angiogenesi, dell'arteriogenesi, della vasculogenesi degli adulti e delle decisioni sul destino cellulare che regolano il recupero vascolare. Le risposte risiedono nel perfezionamento dei nostri modelli, nell'applicazione di nuovi strumenti molecolari ai tessuti dei pazienti e nella persistenza dei nostri sforzi a beneficio dei nostri pazienti.

Abbreviazioni e acronimi non standard

ASSOenzima di conversione dell'angiotensina
ARBbloccante del recettore dell'angiotensina
CCR2Recettore delle chemochine CC 2
CLIischemia critica dell'arto
CXCR-4Recettore delle chemochine CXC di tipo 4
Del-1locus endoteliale dello sviluppo 1
CEcellula endoteliale
eNOSossido nitrico sintasi endoteliale
FGFfattore di crescita dei fibroblasti
G-CSFfattore stimolante le colonie di granulociti
GM-CSFfattore stimolante le colonie di macrofagi di granulociti
HGFfattore di crescita degli epatociti
HIF-1fattore inducibile dall'ipossia 1
HLIischemia degli arti posteriori
HSSipossia e fame di siero
CIRCUITO INTEGRATOclaudicatio intermittente
ICAMmolecola di adesione intercellulare
I Linterleuchina
iNOSossido nitrico sintasi inducibile
iPSCcellule staminali pluripotenti indotte
lncRNARNA lungo non codificante
PADmalattia arteriosa periferica
PCSK-9proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9
PDGFfattore di crescita derivato dalle piastrine
PFK-1fosfofruttochinasi 1
SDF-1fattore di derivazione stromale 1
TNFfattore di necrosi tumorale
VEGFfattore di crescita endoteliale vascolare