La prevalenza della malattia arteriosa periferica (PAD) negli Stati Uniti supera i 10 milioni di persone e la PAD è una causa significativa di morbilità e mortalità in tutto il mondo.
La PAD è tipicamente causata da ostruzioni aterosclerotiche nelle grandi arterie delle gambe. Le conseguenze cliniche più comuni della PAD includono dolore durante la deambulazione (claudicatio), ridotta capacità funzionale, dolore a riposo e perdita dell'integrità dei tessuti degli arti distali che possono portare all'amputazione degli arti inferiori.
I pazienti con PAD hanno anche tassi di infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare superiori al previsto. Nonostante i progressi nelle procedure chirurgiche ed endovascolari, le procedure di rivascolarizzazione possono essere non ottimali nell'alleviare i sintomi e alcuni pazienti con PAD non possono essere trattati a causa di condizioni di comorbidità.
In alcuni casi, alleviare la malattia ostruttiva nelle grandi arterie del condotto non assicura il completo salvataggio dell'arto a causa della grave malattia microvascolare. Nonostante diversi decenni di sforzi sperimentali, le terapie mediche per migliorare la perfusione all'arto distale hanno benefici limitati.
Mentre studi recenti sull'anticoagulante (p. es., rivaroxaban) e sull'abbassamento lipidico intensivo (come gli inibitori della PCSK9 [proprotein convertasi subtilisina/kexina di tipo 9]) hanno ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori e degli arti nelle popolazioni di PAD, l'ischemia cronica dell'arto rimane ampiamente resistente ai farmaci terapia.
Gli approcci sperimentali per migliorare i risultati degli arti hanno incluso la somministrazione di citochine angiogeniche (come proteina ricombinante o come terapia genica) e la terapia cellulare. Sebbene i primi studi sull'angiogenesi e sulla terapia cellulare fossero promettenti, questi studi mancavano di gruppi di controllo sufficienti e studi clinici randomizzati più ampi non hanno ancora ottenuto benefici significativi.
Questa recensione si concentrerà su ciò che è stato appreso per far progredire la rivascolarizzazione medica per la PAD e come tali informazioni potrebbero portare a nuovi approcci per l'angiogenesi terapeutica e l'arteriogenesi per la PAD.
Figure 1.. Processes to restore perfusion in peripheral arterial disease (PAD). In angiogenesis, new microvasculature is derived from the sprouting of preexisting capillaries under the influence of VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), and other angiogenic cytokines. Arteriogenesis is the positive remodeling of preexisting collaterals when blood flow is redirected through these channels. The positive remodeling of these channels is due, in part, to the mobilization of monocytes by G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) and vascular expression of monocyte chemotactic protein, the ligand for the monocyte CCR2 (C-C chemokine receptor type 2). Circulating angiogenic cells (CACs) are also mobilized by G-CSF to participate in adult vasculogenesis. These cells express CXCR-4 (C-X-C chemokine receptor type 4), the receptor for SDF-1 (stromal-derived factor 1) that is expressed by the ischemic tissue. Most CACs are of hematopoietic origin and contribute to restoration of perfusion by secreting angiogenic cytokines. Rare CACs are of endothelial lineage and can incorporate into the newly forming vessels. Transdifferentiation of fibroblasts to endothelial cells may also contribute to angiogenesis. In the setting of inflammatory signaling, increased DNA accessibility permits fluidity of cell fate, and environmental influences such as hypoxia activate transcription factors determining endothelial lineage.
Queste sono solo alcune delle difficili domande che gli investigatori e i regolatori devono affrontare nel campo della rigenerazione vascolare. Tuttavia, riteniamo che le risposte a queste domande siano a portata di mano. Negli ultimi anni, ci sono stati progressi significativi nella nostra comprensione della regolazione genetica, epigenetica, proteomica e cellulare dell'angiogenesi, dell'arteriogenesi, della vasculogenesi degli adulti e delle decisioni sul destino cellulare che regolano il recupero vascolare. Le risposte risiedono nel perfezionamento dei nostri modelli, nell'applicazione di nuovi strumenti molecolari ai tessuti dei pazienti e nella persistenza dei nostri sforzi a beneficio dei nostri pazienti.
| ASSO | enzima di conversione dell'angiotensina |
| ARB | bloccante del recettore dell'angiotensina |
| CCR2 | Recettore delle chemochine CC 2 |
| CLI | ischemia critica dell'arto |
| CXCR-4 | Recettore delle chemochine CXC di tipo 4 |
| Del-1 | locus endoteliale dello sviluppo 1 |
| CE | cellula endoteliale |
| eNOS | ossido nitrico sintasi endoteliale |
| FGF | fattore di crescita dei fibroblasti |
| G-CSF | fattore stimolante le colonie di granulociti |
| GM-CSF | fattore stimolante le colonie di macrofagi di granulociti |
| HGF | fattore di crescita degli epatociti |
| HIF-1 | fattore inducibile dall'ipossia 1 |
| HLI | ischemia degli arti posteriori |
| HSS | ipossia e fame di siero |
| CIRCUITO INTEGRATO | claudicatio intermittente |
| ICAM | molecola di adesione intercellulare |
| I L | interleuchina |
| iNOS | ossido nitrico sintasi inducibile |
| iPSC | cellule staminali pluripotenti indotte |
| lncRNA | RNA lungo non codificante |
| PAD | malattia arteriosa periferica |
| PCSK-9 | proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 |
| PDGF | fattore di crescita derivato dalle piastrine |
| PFK-1 | fosfofruttochinasi 1 |
| SDF-1 | fattore di derivazione stromale 1 |
| TNF | fattore di necrosi tumorale |
| VEGF | fattore di crescita endoteliale vascolare |