Meccanismi ed efficacia terapeutica della terapia con campi elettromagnetici pulsati in oncologia

Astratto

Il cancro è una delle cause di morte più comuni nel mondo. I trattamenti disponibili sono associati a numerosi effetti collaterali e solo una bassa percentuale di pazienti raggiunge la remissione completa. Pertanto, vi è un forte bisogno di nuove strategie terapeutiche. A questo proposito, la terapia con campo elettromagnetico pulsato ( PEMF ) presenta diversi potenziali vantaggi tra cui non invasività, sicurezza, assenza di tossicità per le cellule non cancerose e possibilità di essere combinata con altre terapie disponibili. In effetti, la stimolazione PEMF è già stata utilizzata nel contesto di vari tipi di cancro tra cui il cancro della pelle, della mammella, della prostata, epatocellulare, polmonare, ovarico, del pancreas, della vescica, della tiroide e del colon in vitro e in vivo. Al momento, solo un'applicazione limitata di PEMFnel cancro è stato documentato nell'uomo. In questo articolo, esaminiamo le prove sperimentali e cliniche della terapia PEMF discutendo le prospettive future nel suo utilizzo in oncologia.

introduzione

Il cancro è una delle cause di morte più comuni nel mondo e ha causato 8,2 milioni di decessi nel 2012 ¹ . Si prevede che il numero di decessi per cancro aumenterà a oltre 11 milioni entro il 2030 ² . I tipi di cancro con la più alta incidenza sono polmone (1,59 milioni di persone), fegato (745.000), stomaco (723.000), colon e retto (694.000), mammella (521.000) ed esofago (400.000) ¹ . In oncologia, la scelta della corretta strategia terapeutica, nelle fasi iniziali della malattia, è fondamentale per aumentare la probabilità di remissione e migliorare la sopravvivenza. I trattamenti contro il cancro disponibili includono chemioterapia, immunoterapia o terapia a base di anticorpi, radioterapia e chirurgia ³. La strategia terapeutica viene scelta tenendo conto della valutazione medica del singolo paziente, del tipo di cancro, della localizzazione e dello stadio ⁴ della malattia . Sono spesso necessari trattamenti multimodali per ridurre gli effetti collaterali indotti dalla terapia ⁵ correlati all'approccio farmacologico e ad altri, compresa la chirurgia ⁶. Gli effetti collaterali indotti dalla chemioterapia dipendono da varie variabili come il farmaco impiegato, il suo dosaggio e la durata del trattamento. Questi effetti collaterali includono dolore, affaticamento, ulcere alla gola e alla bocca, diarrea, nausea, vomito, costipazione e disturbi del sangue. Gli effetti collaterali che interessano il sistema nervoso sono comunemente riscontrati con la chemioterapia e comprendono disfunzioni cognitive, mal di testa, vertigini, perdita della vista e disturbi della vista come visione offuscata o doppia, cambiamenti nell'apprendimento e nella memoria, disfunzione sessuale, atassia e neuropatia periferica ⁷ , ⁸ , ⁹ , ¹⁰ , ¹¹ . Eruzioni cutanee, febbre, ipotensione, colite o altri problemi gastrointestinali e disfunzioni tiroidee sono effetti collaterali correlati all'immunoterapia¹² . I principali effetti collaterali indotti dalla radioterapia sono secchezza delle fauci e piaghe gengivali, rigidità della mascella, nausea, linfedema, difficoltà di deglutizione, respiro corto, dolore al seno o ai capezzoli, sanguinamento rettale, incontinenza, irritazione della vescica e disfunzione dell'ipofisi ¹³ . Le tecniche chirurgiche, come la chirurgia mininvasiva, provocano anche dolore, affaticamento, perdita di appetito, gonfiore e lividi intorno al sito dell'intervento, sanguinamento, infezione, linfedema e disfunzione d'organo ¹⁴ . Numerosi studi supportano lo sviluppo di nuove cure in oncologia da aggiungere ai protocolli tradizionali per aumentare l'efficacia delle cure disponibili, riducendo il profilo degli effetti collaterali e la qualità di vita dei pazienti ¹⁵ , ¹⁶ , ¹⁷, ¹⁸ . Tali risorse includono la medicina tradizionale cinese, la medicina ayurvedica, l'omeopatia e la naturopatia ¹⁹ . Sebbene la medicina complementare e alternativa (CAM) non sia generalmente considerata parte della medicina convenzionale, è stata ampiamente utilizzata in campo oncologico come terapia aggiuntiva per controllare i sintomi dei pazienti e migliorare la loro qualità di vita ²⁰ , ²¹ , ²² , ²³ , ²⁴ , ²⁵ , ²⁶. L'inizio del 20° secolo ha visto le prime applicazioni terapeutiche delle terapie CAM per la cura del cancro; queste terapie includono l'agopuntura, la cromoterapia, il tocco terapeutico (reiki) e la terapia con campi elettromagnetici pulsati (PEMF) ⁴ , ¹⁵ , ²⁷ , ²⁸ , ²⁹ , ³⁰. In questa recensione, ci siamo concentrati sulla terapia PEMF, una tecnica non invasiva caratterizzata da campi elettromagnetici che inducono microcorrenti all'intero corpo o localmente per colpire specifici tessuti del corpo. L'esposizione a PEMF nell'intervallo 0-300 Hz è uno strumento terapeutico ampiamente utilizzato per il trattamento di diverse patologie tra cui l'osteoartrite, il morbo di Parkinson, il dolore postchirurgico e l'edema, il trattamento di ferite croniche e la facilitazione della vasodilatazione e dell'angiogenesi che producono stimolazione diretta alle cellule eccitabili comprese le cellule nervose e muscolari ³¹ , ³² , ³³ , ³⁴ . La stimolazione con intensità e durata sufficienti induce una corrente attraverso le membrane cellulari mirate, attivando le cellule nervose o i muscoli per propagare potenziali d'azione³⁵ , ³⁶ , ³⁷ . Infatti, la terapia PEMF può essere utilizzata come trattamento adiuvante alla chemioterapia e alla radioterapia con l'obiettivo di ridurne il dosaggio, mitigare eventuali effetti collaterali dannosi e migliorare la prognosi del paziente ¹⁵ , ³⁵ , ³⁸ , ³⁹ , ⁴⁰ .

Studi sulla terapia PEMF nel cancro al seno umano e nelle linee cellulari del cancro del colon

Uno studio di Crocetti e collaboratori ³⁸hanno studiato se la terapia PEMF a bassissima intensità e frequenza potesse indurre l'apoptosi nelle cellule di adenocarcinoma mammario umano (MCF7). L'esposizione a PEMF era citotossica per le cellule MCF7, ma non per le normali cellule epiteliali della mammella (MCF10). Sia le cellule MCF7 che quelle MCF10 sono state esposte alla terapia PEMF e gli indici citotossici sono stati misurati al fine di progettare paradigmi PEMF in grado di ridurre selettivamente la proliferazione cellulare neoplastica. I parametri PEMF testati erano: (1) frequenza di 20 Hz, (2) intensità di 3 mT e (3) tempo di esposizione di 60 min/giorno per un massimo di 3 giorni. Quattro metodi indipendenti di monitoraggio dell'apoptosi indotta dal cancro (saggio del trypan blue, determinazione dell'apoptosi mediante rilevamento della rottura del filamento di DNA, analisi delle proprietà elettriche cellulari mediante citometro a microflusso di impedenza, e determinazione dell'apoptosi mediante colorazione con annessina V) hanno mostrato che questo specifico insieme di parametri PEMF era citotossico per le cellule di cancro al seno. Sebbene questo trattamento abbia indotto selettivamente l'apoptosi delle cellule MCF7, non ha avuto alcun effetto sulle cellule MCF10 che erano più resistenti all'apoptosi in risposta ai PEMF. Sebbene questi risultati siano incoraggianti, l'esposizione al PEMF è stata limitata a 3 giorni. L'esposizione a lungo termine al PEMF deve essere valutata in ulteriori studi sulla base del concetto che l'efficacia del PEMF è strettamente legata ai parametri del segnale, all'entità dell'esposizione, alla durata, alla forma del segnale, alla durata del trattamento e al tipo di cellule esposte al campo magnetico non ha avuto alcun effetto sulle cellule MCF10 che erano più resistenti all'apoptosi in risposta ai PEMF. Sebbene questi risultati siano incoraggianti, l'esposizione al PEMF è stata limitata a 3 giorni. L'esposizione a lungo termine al PEMF deve essere valutata in ulteriori studi sulla base del concetto che l'efficacia del PEMF è strettamente legata ai parametri del segnale, all'entità dell'esposizione, alla durata, alla forma del segnale, alla durata del trattamento e al tipo di cellule esposte al campo magnetico non ha avuto alcun effetto sulle cellule MCF10 che erano più resistenti all'apoptosi in risposta ai PEMF. Sebbene questi risultati siano incoraggianti, l'esposizione al PEMF è stata limitata a 3 giorni. L'esposizione a lungo termine al PEMF deve essere valutata in ulteriori studi sulla base del concetto che l'efficacia del PEMF è strettamente legata ai parametri del segnale, all'entità dell'esposizione, alla durata, alla forma del segnale, alla durata del trattamento e al tipo di cellule esposte al campo magnetico⁵⁶ , ⁵⁷ .

L'effetto antineoplastica dei PEMF è stato studiato anche nel carcinoma mammario umano MDA-MB-231, nel cancro del colon SW-480 e nelle linee cellulari HCT-116. Queste cellule sono state esposte a PEMF a 50 Hz per 24 e 72 ore ⁵⁸ . I PEMF hanno ridotto il numero di cellule vitali in tutte le linee cellulari testate, raggiungendo il 55% dopo 24 ore e il 20% dopo 72 ore nella linea cellulare MDA-MB-231, l'11% dopo 24 ore e il 6% dopo 72 ore nella SW480 linea cellulare e 2% dopo 24 h e 3% dopo 72 h nella linea cellulare HCT-116, rispetto alle linee cellulari cancerose non esposte utilizzate come controlli, come valutato da un modello di reazione-diffusione al computer, un modello matematico ampiamente utilizzato per studiare proliferazione e infiltrazione cellulare ⁵⁹. L'inibizione percentuale più bassa della proliferazione delle cellule neoplastiche è stata osservata dopo 72 ore, dimostrando che la terapia con PEMF aveva un'attività antiproliferativa che diminuiva nel tempo. Questa azione viene esercitata in vitro interferendo con la polimerizzazione del fuso dei microtubuli. In effetti, l'esposizione a PEMF riduce la frazione di microtubuli polimerizzati, interrompe la struttura del fuso mitotico, inibisce la divisione cellulare, portando così a una cattiva segregazione cromosomica e all'apoptosi indotta dal cancro ⁶⁰ . In sintesi, gli studi sulle linee cellulari di cancro al seno e al colon umano sono promettenti e richiedono ulteriori indagini.

Studi sulla terapia con PEMF nelle cellule derivate dal feocromocitoma

I parametri del segnale PEMF sono stati ampiamente utilizzati su diversi tipi cellulari per determinare l'efficacia in vitro ⁶¹ , ⁶² . Ad esempio, Morabito e colleghi ⁴¹ hanno studiato la reattività cellulare e la neuritogenesi in vitro in seguito all'esposizione a PEMF. Si sono concentrati in particolare sulla capacità del PEMF di modificare la morfologia, la proliferazione e la differenziazione nelle cellule del feocromocitoma PC12. Inoltre, hanno valutato se i PEMF possono indurre alterazioni variabili e specie-specifiche nella via dello stress ossidativo come lo stress ossidativo Ca 2 ⁺ -dipendente che aumenta la produzione di radicali liberi, in particolare attraverso la reazione di Fenton, portando alla morte cellulare apoptotica ⁶³ , ⁶⁴ , ⁶⁵ ,⁶⁶ , ⁶⁷ , ⁶⁸ , ⁶⁹. Le cellule PC12 indifferenziate e differenziate [integrate con 50 ng/mL di fattore di crescita nervoso (NGF)] sono state esposte a terapia PEMF a 50 Hz (0,1–1,0 mT) e la crescita cellulare e la vitalità sono state valutate dopo un trattamento immediato (30 min) o lungo esposizione a termine (7 giorni), mediante saggi colorimetrici e morfologici. L'esposizione di lunga durata ai PEMF non ha influenzato la risposta biologica in termini di proliferazione e neuritogenesi. L'esposizione a PEMF di trenta minuti a 1,0 mT in cellule PC12 indifferenziate ha aumentato i livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ha ridotto l'attività della catalasi, un indicatore dello stress ossidativo. Al contrario, l'esposizione a lungo termine a PEMF di cellule PC12 indifferenziate ha anche aumentato l'attività della catalasi che potrebbe riflettere l'assenza di accumulo di ROS e una possibile risposta cellulare di adattamento ai PEMF.È stata osservata una concentrazione di ^{2+ , mentre è aumentata dopo l'esposizione a lungo termine.} Questo livello di calcio potenziato potrebbe attivare, attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti (tipo L), vie di segnalazione e portare all'espressione di geni che modulano la differenziazione cellulare, la sopravvivenza e l'apoptosi come le chinasi extracellulari regolate dal segnale, c-Jun N-terminale protein chinasi/protein chinasi attivata dallo stress e p38 ⁷⁰ , ⁷¹ , ⁷² , ⁷³ . In particolare, le cellule PC12 indifferenziate erano più sensibili all'esposizione ai PEMF, mentre le cellule PC12 differenziate erano più stabili e resistenti allo stress, probabilmente a causa dell'azione dei recettori NGF di superficie cellulare come p75NR ⁷⁴ .

Sono necessari ulteriori studi per identificare la via di cross-talk ROS/Ca ²⁺ intracellulare attivata dalla terapia con PEMF. Tuttavia, lo studio di Morabito e collaboratori supporta l'ipotesi che ROS e Ca ²⁺ potrebbero essere i "primum movens" cellulari degli effetti indotti dalla terapia PEMF, come osservato nelle cellule del feocromocitoma.

Studi in vivo

Diversi studi hanno studiato l'effetto antineoplastica dei PEMF utilizzando modelli animali ampiamente utilizzati di diversi tipi di cancro, tra cui cancro al seno, carcinoma epatocellulare (HCC) e melanoma (Tabella 2) ⁴ , ⁴⁸ , ⁷⁵ , ⁷⁶ , ⁷⁷ , ⁷⁸ .

Tavolo 2

Studi in vivo sulla terapia PEMF in oncologia

PEMF, campo elettromagnetico pulsato; DEN, N -dietilnitrosammina; AFP, alfa-fetoproteina; HCC, carcinoma epatocellulare

Efficacia della terapia PEMF in modelli murini di cancro al seno

L'efficacia della terapia PEMF sulla crescita e la vitalità del tumore è stata testata in modelli murini di cancro al seno. Ad esempio, i modelli murini di xenotrapianto sono ampiamente utilizzati per studiare il cancro al seno. Questo modello è ottenuto mediante iniezione di cellule di carcinoma mammario umano tra cui linee cellulari di carcinoma mammario estrogeno-negativo (MDA-MB-231) ed estrogeno-positivo (MCF7) o cellule di carcinoma mammario di topo tra cui cellule epiteliali mammarie EpH4 o protein chinasi attivata da mitogeni ( Le cellule EpH4 MEK) trasformate per via sottocutanea, endovenosa, intracardiaca o ortotopica, quattro volte ogni 5 giorni, nel cuscinetto adiposo mammario di topi immunocompromessi ⁷⁹ , ⁸⁰. Le cellule iniettate sono altamente invasive in vitro e tumorigeniche quando trapiantate nel cuscinetto adiposo mammario. Dopo una settimana dall'ultima iniezione, il topo viene palpato ogni due settimane per i tumori mammari e le dimensioni dei tumori vengono misurate quotidianamente utilizzando un calibro esterno. I topi vengono soppressi quando la dimensione del tumore si ulcera con macrometastasi, principalmente nel fegato, nelle ossa e nel cervello ⁸¹ , ⁸² , ⁸³ , ⁸⁴ . ^{Ad esempio, 13} cellule EpH4-MEK Bcl2 (1 × 10 ⁶ ) trasfettate con un vettore di espressione della luciferasi (p β P2-PolII-luciferasi) sono state iniettate nel cuscinetto adiposo mammario in 12 topi nudi femminili svizzeri immunodeficienti con cellule T ( Cr:NIH(S)‐ nu/nu )⁸⁵ . I topi sono stati divisi in quattro gruppi ( n = 3 ciascuno). I gruppi 1, 2 e 3 sono stati esposti alla terapia PEMF (1 Hz, 100 mT) ogni giorno per 60, 180 o 360 min, rispettivamente, per 4 settimane, mentre il gruppo 4 non ha ricevuto la terapia PEMF ed è stato utilizzato come controllo. Tutti i topi sono stati monitorati per la crescita del tumore mediante imaging di bioluminescenza corporea una volta ogni 2-4 giorni per 4 settimane. Quindi, tutti i topi sono stati sacrificati e sono stati raccolti campioni di pelle, fegato, polmone e milza per l'analisi istopatologica. I topi esposti a PEMF per 60 e 180 minuti al giorno hanno mostrato una riduzione del tumore al seno del 30% e del 70%, rispettivamente, alla settimana 4, rispetto al basale. I topi esposti ai PEMF per 360 minuti al giorno hanno mostrato una soppressione della crescita del tumore alla settimana 4. In sintesi, questo studio mostra che il tempo di esposizione al PEMF è fondamentale per determinarne l'efficacia.

Effetto antineoplastico della terapia con PEMF in modelli di roditori di carcinoma epatocellulare

L'HCC indotto chimicamente è un modello ampiamente utilizzato di epatocarcinogenesi che imita lo sviluppo di fibrosi e cirrosi. Questo modello è ottenuto dalla somministrazione intraperitoneale di un agente cancerogeno, la N -dietilnitrosammina (DEN; 50–100 mg/kg di peso corporeo del topo) da sola o seguita dalla somministrazione orale di un promotore del tumore al fegato non genotossico [fenobarbital (PB)]. DEN induce danni al DNA, alle proteine ​​e ai lipidi, portando alla morte degli epatociti ⁸⁶ . È idrossilato ad α‐idrossilnitrosammina, mediata dagli enzimi del citocromo P450 che si trovano principalmente negli epatociti centroloburali. Quindi, si forma uno ione elettrofilo etildiazonio che provoca danni al DNA reagendo con i nucleofili. Da tre a quattro settimane dopo l'ultima iniezione, i topi ricevono acqua potabile contenente PB (0,07%) che aumenta l'espressione del citocromo P450, inducendo stress ossidativo e determinando lo sviluppo di HCC dopo 6 mesi dalla somministrazione di PB ⁸⁶ , ⁸⁷ , ⁸⁸ , ⁸⁹ , ⁹⁰ . Emara e colleghi hanno valutato la sicurezza e l'efficacia dei PEMF con diversa intensità e frequenza in un modello di ratto di HCC indotto da DEN (75 mg/kg di peso corporeo, una volta alla settimana per 3 settimane) ⁹¹. Sessanta ratti sono stati divisi in sei gruppi: il gruppo 1 (ratti naive) ha ricevuto la terapia PEMF (2-3 Hz, 0,004 T) per 30 min/giorno per 6 giorni/settimana per 4 settimane; il gruppo 2 (ratti naive) ha ricevuto la terapia PEMF (<1 Hz, 0,6 T) 15 min/giorno per 6 giorni/settimana per 4 settimane; il gruppo 3 (ratti naive) non è stato trattato; il gruppo 4 (ratti HCC) ha ricevuto la terapia PEMF (2-3 Hz, 0,004 T) per 30 min/giorno per 6 giorni/settimana per 4 settimane; il gruppo 5 (ratti HCC) ha ricevuto la terapia PEMF (<1 Hz, 0,6 T) 15 min/giorno per 6 giorni/settimana per 4 settimane; il gruppo 6 (ratti HCC) non è stato trattato. Non sono stati osservati cambiamenti nell'istopatologia e nelle proprietà dielettriche del tessuto epatico nei ratti ingenui esposti ai PEMF a sostegno della sua sicurezza. Nei ratti HCC esposti ai PEMF, è stata riportata una significativa diminuzione del livello di AFP (AFP è una glicoproteina sierica spesso elevata nei pazienti con carcinoma epatocellulare e utilizzata come marker di carcinoma in clinica) insieme a un leggero miglioramento delle proprietà dielettriche del tessuto epatico. Questi risultati sono stati confermati dalla microscopia elettronica e dall'analisi istologica che ha mostrato la regressione dell'HCC. Complessivamente questa evidenza supporta l'attività antineoplastica della terapia PEMF nel modello di ratto di carcinoma epatocellulare indotto da DEN e giustifica ulteriori indagini.

Efficacia della terapia PEMF in modelli di melanoma murino

Il modello di melanoma murino più utilizzato è il modello singenico B16. Si ottiene mediante una singola iniezione sottocutanea di 1 × 10 ⁵ cellule di melanoma murino B16 sul lato dorsale dell'orecchio del topo. Noduli di melanoma di 5-6 mm di diametro si sviluppano 7 giorni dopo l'iniezione ⁹² , ⁹³ , ⁹⁴ . Il modello di melanoma nei topi glabri SKH-1 è stato utilizzato per studiare l'efficacia della terapia PEMF (0,5 Hz, 0,2 T, 30 min/giorno). I topi ( n  = 23) hanno ricevuto 1–3 trattamenti PEMF al giorno per 6 giorni e sono stati monitorati per la crescita del tumore, quotidianamente, con metodi ottici, come transilluminazione e ricostruzioni ecografiche power Doppler che visualizzano immagini del flusso sanguigno per ciascun tumore ⁹⁵. Quindi, tutti i topi sono stati sacrificati e i tessuti cutanei sono stati raccolti per l'analisi istopatologica. Tutti i topi esposti a PEMF hanno mostrato picnosi significativa, restringimento dei nuclei delle cellule tumorali del 54% entro pochi minuti dalla terapia con PEMF e del 68% entro 3 ore e riduzione del flusso sanguigno in circa 15 minuti dopo la terapia con PEMF. Questi effetti possono essere dovuti alla terapia PEMF che stimola l'autodistruzione del melanoma murino innescando una rapida picnosi dei nuclei delle cellule tumorali e riducendo il flusso sanguigno ⁹⁶ , ⁹⁷ , ⁹⁸ , ⁹⁹ . Un ulteriore studio ¹⁰⁰ha ottimizzato i parametri della terapia PEMF numero di impulsi, ampiezza e frequenza per sopprimere completamente il melanoma con un unico trattamento. In questo studio, quattro femmine di topo Nu/Nu albino, glabre e immunodeficienti hanno ricevuto un singolo trattamento PEMF per 6 minuti utilizzando i seguenti parametri: 2.700 impulsi, ampiezza di 30 kV/cm e frequenza di 5–7 Hz per 10 giorni. Dopo 2-4 settimane, i topi sono stati sacrificati e i campioni di pelle sono stati elaborati per l'istologia. Le cellule di melanoma si sono ridotte entro un'ora dopo la terapia con PEMF, esibendo picnosi entro 24 ore dopo i PEMF e mostrando una remissione completa del melanoma in tutti i topi, come valutato dall'imaging in vivo (transilluminazione e fotografia). Per valutare la sicurezza della terapia PEMF, gli autori hanno registrato i parametri fisiologici e introdotto una termocoppia in miniatura nel tumore per la misurazione simultanea della temperatura intratumorale durante il trattamento con PEMF; la temperatura corporea e la pressione arteriosa sistolica non hanno mostrato variazioni significative, mentre la temperatura intratumorale era di circa 6–7°C, evidenziando che, limitando la frequenza a 7 Hz o meno, era possibile evitare di riscaldare il tumore a temperature di ipertermia potenzialmente in grado di danneggiamento dei tessuti circostanti. La prova dell'efficacia di un singolo trattamento PEMF sul cancro della pelle del topo con conseguente soppressione della crescita del tumore e induzione dell'apoptosi è promettente per applicazioni traslazionali. limitando la frequenza a 7 Hz o meno, è stato possibile evitare di riscaldare il tumore a temperature di ipertermia potenzialmente dannose per i tessuti circostanti. La prova dell'efficacia di un singolo trattamento PEMF sul cancro della pelle del topo con conseguente soppressione della crescita del tumore e induzione dell'apoptosi è promettente per applicazioni traslazionali. limitando la frequenza a 7 Hz o meno, è stato possibile evitare di riscaldare il tumore a temperature di ipertermia potenzialmente dannose per i tessuti circostanti. La prova dell'efficacia di un singolo trattamento PEMF sul cancro della pelle del topo con conseguente soppressione della crescita del tumore e induzione dell'apoptosi è promettente per applicazioni traslazionali.

Studi clinici

L'uso della terapia PEMF in oncologia è ancora limitato (Tabella 3) ⁴ . Il primo studio che ha utilizzato la terapia PEMF è stato condotto da Barbault e colleghi che hanno ipotizzato che una combinazione di frequenze specifiche, definite frequenze tumore-specifiche, possa mostrare efficacia terapeutica per il trattamento localizzato dei tumori ¹⁵. Hanno identificato un totale di 1524 frequenze tumore-specifiche, comprese tra 0,1 e 114 kHz, consistenti nella misurazione delle variazioni della resistenza elettrica cutanea, dell'ampiezza del polso e della pressione sanguigna in 163 pazienti affetti da diversi tipi di cancro tra cui tumori cerebrali, cancro del colon-retto , carcinoma epatocellulare, carcinoma del pancreas, del colon-retto, dell'ovaio, della mammella, della prostata, del polmone, della tiroide e della vescica ed esposto al sistema a radiofrequenza. La terapia PEMF autosomministrata per 60 minuti, tre volte al giorno, per una media di 278,4 mesi è stata offerta a solo 28 pazienti con cancro avanzato (cancro della mammella [ n  = 7], cancro dell'ovaio [ n  = 5], cancro del pancreas [ n  = 3], cancro del colon-retto [ n  = 2], cancro della prostata [ n = 2], glioblastoma multiforme [ n  = 1], carcinoma epatocellulare [ n  = 1], mesotelioma [ n  = 1], tumore neuroendocrino [ n  = 1], carcinoma polmonare non a piccole cellule [ n  = 1], oligodendroglioma [ n  = 1], carcinoma polmonare a piccole cellule [ n  = 1], sarcoma [ n  = 1] e tumore della tiroide [ n  = 1]). Nessuno dei pazienti che hanno ricevuto la terapia con PEMF ha riportato effetti collaterali; quattro pazienti hanno presentato malattia stabile per 3 anni (tumore della tiroide con metastasi polmonari confermate da biopsia), 6 mesi (mesotelioma metastatico all'addome), 5 mesi (tumore del polmone non a piccole cellule) e 4 mesi (tumore del pancreas con biopsia metastasi epatiche accertate), rispettivamente.

Tabella 3

Studi clinici sulla terapia PEMF in oncologia

PEMF, campo elettromagnetico pulsato; HCC, carcinoma epatocellulare.

La terapia PEMF è stata impiegata anche per il trattamento dell'HCC. Sono necessarie terapie per questa malattia, soprattutto per i pazienti in uno stadio avanzato della malattia che non possono tollerare la chemioterapia o gli interventi intraepatici a causa della ridotta funzionalità epatica ¹⁰¹ . La fattibilità della terapia con PEMF per il trattamento dell'HCC è stata anche studiata in uno studio clinico di fase I/II a gruppo singolo, in aperto, ¹⁰². Quarantuno pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato hanno ricevuto livelli molto bassi di PEMF modulati a frequenze specifiche dell'HCC (100 Hz-21 kHz) e hanno ricevuto tre trattamenti ambulatoriali di 60 minuti al giorno. Non sono state osservate reazioni avverse durante il trattamento con PEMF. Cinque pazienti hanno riportato la scomparsa completa e due pazienti hanno riportato una diminuzione del dolore subito dopo l'inizio del trattamento. Quattro pazienti hanno mostrato una risposta parziale al trattamento, mentre 16 pazienti (39%) avevano una malattia stabile per più di 12 settimane. Questo studio mostra che la terapia con PEMF fornisce un trattamento sicuro e ben tollerato, oltre a prove di effetti antineoplastici nei pazienti con carcinoma epatocellulare.

In sintesi, risultati incoraggianti giustificano studi clinici randomizzati per determinare l'efficacia della terapia PEMF modulata in ampiezza che può ritardare la progressione del cancro e aumentare la sopravvivenza globale nei pazienti. La maggiore conoscenza delle frequenze tumore-specifiche e l'evidenza preliminare che ulteriori frequenze tumore-specifiche possono produrre un beneficio terapeutico forniscono una forte motivazione per il nuovo concetto secondo cui la somministrazione di un gran numero di queste frequenze può portare a una gestione efficace della malattia a lungo termine.

Discussione e conclusioni

Gli studi in vitro supportano gli effetti antineoplastici e antiangiogenici della terapia con PEMF. Sono stati chiariti diversi meccanismi della terapia con PEMF. Ad esempio, i PEMF inibiscono la crescita del cancro interrompendo il fuso mitotico in un processo mediato dall'interferenza dell'orientamento della tubulina del fuso e dall'induzione della dielettroforesi. Inoltre, la terapia PEMF modula l'espressione genica e la sintesi proteica interagendo con specifiche sequenze di DNA all'interno delle regioni del promotore del gene ¹⁸ , ³⁸ , ⁴⁰ , ⁴¹ , ⁵⁸ , ¹⁰³ . Inoltre, i PEMF inibiscono l'angiogenesi nei tessuti tumorali, sopprimendo la vascolarizzazione del tumore e riducendo la crescita del tumore, come dimostrato da studi in vivo ⁹⁵ , ⁹⁶, ⁹⁷ , ⁹⁸ , ⁹⁹ , ¹⁰⁴ .

L'affermazione specifica, supportata dagli studi in vivo descritti, è che tutti i gruppi trattati hanno mostrato un tasso di crescita tumorale più lento rispetto al gruppo di controllo non trattato, confermando che la terapia PEMF può modulare la fisiologia e l'elettrochimica delle cellule tumorali e influenzare i sistemi della membrana cellulare e la mitosi. Inoltre, i PEMF inducono alcuni cambiamenti nella capacità di trasporto della membrana influenzando il potenziale osmotico, le valvole ioniche e portando alla riduzione dei fattori di stress cellulare, all'aumento del tasso di trascrizione del DNA e alla modulazione della risposta immunitaria ¹⁰⁵ .

I PEMF hanno anche un effetto immunomodulatore, come supportato da prove in vivo che mostrano un aumento dei livelli del fattore alfa di necrosi tumorale che inducono una risposta antitumorale, portando all'attivazione di una via proapoptotica indotta dall'interazione della caspasi-8 con il dominio della morte associato a Fas , nella milza del modello murino di melanoma murino dopo una terapia di 16 giorni ⁷⁸ . Sono state riportate anche variazioni della pressione sanguigna, della resistenza elettrica cutanea e dell'ampiezza del polso in 163 pazienti oncologici esposti a frequenze PEMF specifiche per tumore, suggerendo che la terapia PEMF non solo ha come bersaglio le cellule neoplastiche, ma può anche avere effetti sistemici ¹⁵. Tuttavia, il trattamento a lungo termine con PEMF nei pazienti con carcinoma epatocellulare non è tossico, confermando la sicurezza della terapia con PEMF che impiega frequenze 100.000 volte inferiori rispetto all'ablazione con radiofrequenza, anch'essa impiegata per il trattamento dell'HCC ⁵⁵ .

In conclusione, solo due studi clinici hanno utilizzato la terapia PEMF per il trattamento del cancro. Questi studi dimostrano che la terapia con PEMF è sicura e promettente rispetto ad altre terapie antitumorali disponibili. In futuro, i PEMF potrebbero essere utilizzati non solo come terapia primaria, ma anche in combinazione con altre comuni terapie antineoplastiche. Dato che i nuovi dispositivi PEMF portatili e convenienti sono sempre più disponibili sul mercato, si prevede che futuri studi clinici controllati determineranno ulteriormente il potenziale della terapia PEMF in oncologia.

Conflitto d'interesse

Gli autori certificano che non vi è alcun conflitto di interessi con alcuna organizzazione finanziaria per quanto riguarda il materiale discusso nel manoscritto.

Ringraziamenti

JCMM riconosce CONACyT per l'adesione.