La malattia di Alzheimer (AD) rappresenta la forma più comune di demenza nell'uomo, causata dall'accumulo patologicamente rilevante di aggregati proteici, cioè grovigli intracellulari di MAPT/tau e/o placche extracellulari del peptide beta-amiloide [Aβ], che portano progressivamente alla cellula neuronale morte e declino delle funzioni cognitive. Le connessioni tra autofagia e AD derivano dall'osservazione dell'espansione dei compartimenti autofagici nei cervelli di AD (Nixon et al , 2005 ). Come recentemente rivelato dall'analisi proteomica cerebrale multistrato eseguita in diversi stadi dell'AD nell'uomo, il substrato autofagico SQSTM1/p62 (sequestosoma 1) si accumula nell'AD, indicativo di un flusso autofagico alterato (Bai et al , 2020) simile a quello riportato nei modelli sperimentali AD (Yu et al , 2005 ). A sostegno di questa nozione, è necessaria l'autofagia funzionale per degradare varianti solubili e aggregate di MAPT/tau (Berger et al , 2006 ; Silva et al , 2020 ). Le lesioni della membrana lisosomiale causate dagli oligomeri MAPT/tau stimolano un programma coordinato LGALS3 (galectina 3), che porta all'attivazione dell'autofagia (Jia et al , 2020 ). L'inattivazione genetica di SQSTM1/p62 nei topi porta all'accumulo di MAPT/tau iperfosforilato e neurodegenerazione (Ramesh Babu et al , 2008). L'accumulo sovrafisiologico di grovigli MAPT/tau perturba il trasporto assonale retrogrado degli autofagosomi interferendo con il complesso dineina-DCTN (dinactina), provocando infine l'accumulo dannoso di vescicole autofagiche contenenti MAPT/tau (Butzlaff et al , 2015 ).
In particolare, la trascrizione dipendente da NFE2L2/NRF2 (fattore nucleare, derivato dall'eritroide 2, come 2) del regolatore dell'autofagia CALCOCO2/NDP52 (legante il calcio e dominio 2 della bobina a spirale) è determinante nel promuovere la degradazione di MAPT/tau in risposta allo stress ossidativo (Jo et al , 2014 ). SQSTM1/p62 è anche un gene bersaglio per NFE2L2/NRF2 (Jain et al , 2010 ), ed è stato riportato che media la degradazione di MAPT/tau aggregati (Xu et al , 2019b). Negli ultimi anni, la disfunzione del complesso di smistamento endosomiale, il retromero, è stata collegata a numerose malattie neurodegenerative, tra cui l'AD. L'espressione ridotta delle proteine del retromero e le varianti del componente del retromero centrale VPS35 (smistamento proteico vacuolare 35) sono associate a malattie neurodegenerative, spesso sovrapposte all'aggregazione MAPT/tau nel cervello (Carosi et al , 2021 ; Seaman, 2021 ). Dati recenti dimostrano che l'asse autofagia-lisosomiale è centrale per la clearance di MAPT/tau aggregata e l'esaurimento di VPS35 blocca l'autofagia, mentre la sovraespressione di VPS35 ha l'effetto opposto (Carosi et al , 2020 ; Carosi et al , 2021). Pertanto, l'asse retromero-autofagia può svolgere una funzione rilevante nella prevenzione di molteplici malattie neurodegenerative assicurando che gli aggregati proteici patogeni vengano eliminati non appena si presentano.
Inoltre, sono state stabilite connessioni a più livelli tra l'autofagia e la formazione di placche Aβ. Aβ è mirato alla degradazione dipendente dall'autofagia all'interno del lisosoma, spiegando perché l'attivazione dell'autofagia riduce il carico di placche Aβ nei roditori (Boland et al , 2008 ; Menzies et al , 2017 ; Meng et al , 2019 ). Tuttavia, l'autofagia sembra essere causalmente implicata nella conversione mediata da PSEN1 (presenilina 1) di APP (proteina precursore della beta amiloide) in Aβ (Yu et al , 2005 ), così come nella secrezione non canonica di Aβ nell'extracellulare spazio (Nilsson et al , 2013; Menzies et al , 2017 ). Le mutazioni che alterano la funzione di PSEN1 sono state associate a una clearance autofagica difettosa delle vescicole e AD ad esordio precoce, a causa della ridotta fusione autofagosoma-lisosoma e dell'acidificazione lisosomiale difettosa (Lee et al , 2010b ; Chong et al , 2018 ). Allo stesso modo, le mutazioni con perdita di funzione che colpiscono PICALM (proteina di assemblaggio della clatrina legante il fosfatidilinositolo) compromettono la dinamica dell'autofagia, aumentando così il rischio di sviluppare AD (Tian et al , 2013 ).
Ulteriori modulatori dell'autofagia determinano i livelli cellulari della proteina Aβ. Ad esempio, NRBF2 (nuclear receptor-binding factor 2; a component of the PtdIns3K complex I) interagisce con APP e ne favorisce lo smaltimento lisosomiale, come dimostrato dal fatto che la deplezione di NRBF2 porta a livelli eccessivi di APP intracellulare nelle cellule (Yang et al , 2017b ) e l'accumulo di Aβ nei modelli murini di AD (Lachance et al , 2019 ), mentre la sovraespressione di NRBF2 riduce i livelli di Aβ e migliora la memoria del topo (Lachance et al , 2019). Recentemente è stato proposto un possibile legame tra l'attivazione dell'autofagia nel compartimento microgliale e l'AD. È importante sottolineare che l'ablazione del gene che codifica per TREM2 (recettore di attivazione espresso sulle cellule mieloidi 2), un recettore di superficie richiesto per le risposte microgliali alla neurodegenerazione, provoca un accumulo disadattivo di autofagosomi e un disordine della microglia che si raggruppa attorno alle placche (Ulland et al , 2017 ). Questo effetto è stato attribuito all'attivazione disregolata di MTORC1, che a sua volta evoca anomalie metaboliche nelle cellule microgliali. Coerentemente con questa nozione, la normalizzazione del flusso autofagico da parte della ciclocreatina diminuisce la distrofia neuronale nei modelli murini di AD (topi 5XFAD) (Ulland et al , 2017). In questo panorama, la mitofagia difettosa sembra essere una delle principali determinanti del decadimento funzionale dei neuroni nell'AD, in quanto la sua stimolazione farmacologica (attraverso l'integrazione di NAD + , urolitina A e actinonina) è sufficiente a ritardare il deterioramento della memoria, riducendo al contempo il carico di aggregati amiloidi stimolando la capacità fagocitica microgliale per le placche Aβ extracellulari (Fang et al , 2019 ). Inoltre, le funzioni non canoniche del macchinario ATG nella microglia contribuiscono ad alleviare gli effetti tossici associati alla deposizione di placca Aβ nel modello murino 5XFAD. In particolare, l'ablazione genetica di Atg5 o Rubcn (ma non quella di Rb1cc1) nelle cellule mieloidi si correla con la formazione esacerbata della placca Aβ e la produzione aberrante di citochine infiammatorie, contribuendo nel contempo ad accelerare il decadimento neuronale e il deterioramento cognitivo. Meccanicamente, ATG5 e RUBCN prendono parte agli eventi di coniugazione di MAP1LC3/LC3 (catena leggera 3 della proteina 1 associata ai microtubuli) alle membrane endosomiche contenenti Aβ marcate positivamente da RAB5 e clatrina. Questo processo, denominato endocitosi associata a LC3 (LANDO), sembra promuovere il riciclo dei presunti recettori Aβ (p. es., TLR4, TREM2 [recettore di attivazione espresso sulle cellule mieloidi 2]) dagli endosomi interiorizzati alla membrana plasmatica delle cellule microgliali. Mentre resta da chiarire se LANDO media la degradazione del recettore Aβ, la sua attivazione è strumentale per ridurre il carico di Aβ e limitare la neuroinfiammazione nell'AD (Heckmanne altri , 2019 ). Allo stesso modo, il deficit di LANDO imposto ai topi anziani dalla cancellazione del dominio WD di ATG16L1 (che è superfluo per l'autofagia canonica), esacerba il fenotipo neuroinfiammatorio associato a una sintomatologia simile all'AD (Heckmann et al , 2020 ).
L'autofagia mediata da chaperone contribuisce anche alla degradazione di un'ampia frazione di MAPT/tau neuronale in condizioni fisiologiche (Caballero et al , 2018 ; Caballero et al , 2021 ). Tuttavia, le mutazioni e le modifiche post-traduzionali di questa proteina, come l'acetilazione, non solo prevengono la degradazione della MAPT/tau da parte della CMA, ma inibiscono anche il normale funzionamento della CMA (Caballero et al , 2018 ; Caballero et al , 2021). Il blocco della CMA porta al reindirizzamento di alcune delle forme patogene di MAPT/tau verso la microautofagia endosomiale, poiché entrambi i percorsi condividono lo stesso chaperone, HSPA8, e questo promuove la fusione degli endosomi tardivi con la membrana plasmatica e il successivo rilascio extraneuronale del MAPT/tau varianti, contribuendo così alla propagazione MAPT/tau (Caballero et al , 2021 ). La riduzione dell'attività neuronale della CMA è stata recentemente mostrata nel cervello dei pazienti con AD (Bourdenx et al , 2021 ; Caballero et al , 2021 ) e l'attivazione farmacologica della CMA è stata collegata a una patologia migliorata in due diversi modelli sperimentali di tauopatie (Bourdenx et al , 2021).